《科學》重磅研究:近200名學者聯合找到冠狀病毒共同弱點

澎湃新聞記者 賀梨萍

2020-10-16 21:29 來源:澎湃新聞

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新冠病毒(SARS-CoV-2)、SARS病毒(SARS-CoV-1)和MERS病毒(MERS-CoV)這三種致命冠狀病毒存在着共同的弱點,這可能有助於科學家們找到針對冠狀病毒的通用方法。當地時間10月15日,頂級學術期刊《科學》(Science)在線發表的一篇論文為人類對付冠狀病毒提供了一絲希望。值得一提的是,該論文由來自美國、法國、德國等6個國家14家機構的近200名研究人員合作完成,論文題目為“Comparative host-coronavirus protein interaction networks reveal pan-viral disease mechanisms”。
論文指出,過去的20年時間裏,全球遭遇了三種與冠狀病毒感染相關的致命性人類呼吸綜合徵:2002年的嚴重急性呼吸綜合徵(SARS)、2012年的中東呼吸綜合徵(MERS)和2019年的COVID-19。這三種疾病分別由人畜共患冠狀病毒SARS-CoV-1、MERS-CoV和SARS-CoV-2引起。其中由SARS-CoV-2引發的COVID-19疫情仍在全球蔓延,目前已導致3800多萬確診病例和100多萬人死亡。
上述近200名科學家聯合完成的這項最新研究確認了冠狀病毒之間的共性,並提供了幾個共同的細胞過程和蛋白質靶點。他們認為,這些應該被視為當前和未來大流行病治療干預的靶點。基於研究人員之前發表在學術期刊上的一些工作,研究團隊利用生化、蛋白質組學、基因、結構、生物信息學、病毒學和影像學方法綜合研究了SARS-CoV-2、SARS-CoV-1和MERS-CoV,識別這些冠狀病毒的保守目標蛋白和細胞過程。
利用SARS-CoV-2病毒蛋白如何與目標人類宿主細胞蛋白相互作用的圖譜,研究團隊構建了SARS-CoV-1和MERS-CoV的蛋白質-蛋白質相互作用圖譜,突出了三種冠狀病毒共有的幾個關鍵細胞過程。
研究團隊認為,這些共同途徑和蛋白靶點是針對這一流行病和未來流行病的治療干預的高度優先靶標。
更重要的是,研究團隊發現線粒體外膜蛋白Tom70與SARS-CoV-1和SARS-CoV-2蛋白Orf9b均有相互作用。Tom70通常參與線粒體抗病毒信號蛋白(MAVS)的激活,對抗病毒先天免疫反應至關重要。Orf9b通過與Tom70的底物識別位點結合,抑制Tom70與熱休克蛋白(Hsp90)的相互作用,這在干擾素通路和病毒感染後誘導細胞凋亡中具有關鍵作用。
研究團隊還利用冷凍電鏡(cryoEM)對相互作用進行了表徵。他們發現了一個值得注意的現象,Orfb9在通常情況下形成二聚體,完全由β鏈摺疊組成,在與Tom70結合後則變成了α螺旋形式,這表明病毒蛋白有很高的靈活性。
利用結合蛋白的結構圖像,研究團隊還發現與Hsp90相互作用的一個關鍵殘基發生了變化,這表明Orf9b可能通過Tom70調節免疫應答、干擾素和凋亡信號的關鍵方面。他們指出,Orf9b-Tom70相互作用的功能意義和調節需要進一步的實驗説明。不過,這種在SARS-CoV-1和SARS-CoV-2之間保守的相互作用,可能具有作為泛冠狀病毒治療靶點的價值。
以三種冠狀病毒相互作用組為指導,研究團隊對每種病毒假定的宿主蛋白進行CRISPR和RNA干擾(RNAi)敲除,並研究這些蛋白的缺失如何改變SARS-CoV-2感染人類細胞的能力。
他們確定了73種蛋白對病毒複製非常重要,並使用這一列表來優先評估候選藥物。其中包括炎症信號分子IL-17受體,在此前的很多研究中它已被確定為新冠肺炎嚴重程度的重要指標;前列腺素E2合酶 (PGES-2),在三種病毒中與均Nsp7蛋白有功能性相互作用;以及非阿片類受體sigma-1,能與SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的Nsp6相互作用,研究團隊此前也通過試驗表明這是一個很有前途的藥物靶點。在上述研究和數據的基礎上,研究團隊對約74萬新冠患者的治療進行了回顧性分析。
他們發現,在門診患者中,新使用以PGES-2為靶點的非甾體抗炎藥(NSAID)吲哚美辛(indomethacin)的患者比使用不以PGES-2為靶點的非甾體抗炎藥塞來昔布(塞來昔布)的患者需要住院或住院治療的可能性更小。
而在住院病人中,研究團隊比較了典型的抗精神病藥物和非典型的抗精神病藥物的有效性,前者對受體sigma-1有活性,後者則沒有。與非典型抗精神病藥物的新使用者相比,使用典型抗精神病藥物的新使用者有一半發展到需要機械通氣的程度。他們指出,典型的抗精神病藥物可能會有明顯的副作用,但是還有其他靶向sigma-1的藥物存在,而且更多的藥物仍在開發中。
“這些分析表明,生物和分子信息可以實際轉化為針對COVID-19和其他病毒性疾病的治療。”歐洲分子生物學實驗室、歐洲生物信息學研究所(EMBL-EBI)小組組長、論文通訊作者之一Pedro Beltrao教授説,“在相對無害的冠狀病毒出現了一個多世紀之後,過去的20年時間裏,我們遭遇了三種致命的冠狀病毒。通過跨物種的研究,我們有能力預測可能有效治療當前疫情的廣譜冠狀病毒療法,我們相信這也將為未來的冠狀病毒提供有前景的療法。”
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責任編輯:李躍羣
校對:丁曉
澎湃新聞報料:4009-20-4009   澎湃新聞,未經授權不得轉載
關鍵詞 >> 新冠疫情,冠狀病毒,廣譜療法,《科學》雜誌

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